Kerjaya awal

Isla bermain untuk akademi Universidad Católica pada 1999 di posisi penyerang. Walau bagaimanapun, disebabkan ketinggiannya beliau diubah posisi ke pertahanan.

Udinese

Isla bermain dengan baik pada aksi Piala Dunia B-20 FIFA 2007 di Kanada dan ditandatangani oleh Udinese dengan kontrak lima tahun. Isla membuat debut pada 19 Disember 2007 menentang Palermo pada Coppa Italia. Pada 8 Mac 2008, Isla bermain pada perlawanan pertama menetang Palermo, seri 1-1. Beliau dibenarkan bermain di posisi sayap kanan pada formasi 3–5–2 pada kempen Serie A 2010-11 ketika Dušan Basta mengalami kecederaan. Pada musim itu, beliau membantu Udinese di tempat keempat dan berjaya layak ke pusingan play-off Liga Juara-Juara musim hadapan.

Juventus

Pada 15 Jun 2012, Juventus mengumumkan bahawa Isla telah melepasi ujian kesihatan dan sertai kelab itu ketika bermulanya musim 2012-13. Ketika perpindahannya ke Juventus, Isla berkata impiannya menjadi bernar apabila dapat bertemu dengan rakan senegara, Arturo Vidal.

Queens Park Rangers

Pada 6 Ogos 2014, Isla dipinjam ke kelab Queens Park Rangers (QPR) untuk musim 2014-15 dengan bayaran yang dilaporkan 8 juta euro. Isla juga bertemu rakan rapatnya di Chile, Eduardo Vargas. Beliau membuat debut menentang untuk QPR menentang Tottenham Hotspur.